| Bieżący numerArchiwumArtykuły zaakceptowaneO czasopiśmieSuplementyZeszyty specjalneRada naukowaBazy indeksacyjnePrenumerataKontaktZasady publikacji prac Opłaty publikacyjne Standardy etyczne i procedury Panel Redakcyjny Zgłaszanie irecenzowanie praconline Wyszukiwanie
| 4/2020 Artykuł specjalny
Roman J. Nowicki 1 , Magdalena Trzeciak 1 , Lidia Rudnicka 2 , Jacek Szepietowski 3 , Marek Kulus 4 , Maciej Kupczyk 5 , Agnieszka Mastalerz-Migas 6 , Jarosław Peregud-Pogorzelski 7 , Karina Jahnz-Różyk 8 , Joanna Narbutt 9 , Magdalena Czarnecka-Operacz 10 , Rafal Czajkowski 11 , Elżbieta Grubska-Suchanek 1 , Dorota Krasowska 12 , Beata Kręcisz 13 , Cezary Kowalewski 14 , Aleksandra Lesiak 8 , Malgorzata Olszewska 2 , Zbigniew Samochocki 2 , Radosław Śpiewak 15 , Aleksandra Wilkowska 1
Alergologia Polska – Polish Journal of Allergology 2020; 7, 4: 171–179 Data publikacji online: 2020/12/26 Plik artykułu: - leki biologiczne.pdf[0.30 MB] ENWEndNoteBIBJabRef, MendeleyRISPapers, Reference Manager, RefWorks, Zotero AMA APA Chicago Harvard MLA Vancouver WprowadzenieAtopowe zapalenie skóry (AZS) (ICD-10 L20) to choroba przewlekła, która występuje głównie udzieci (10–20%) iutrzymuje się do wieku dorosłego uok. 1/5 tej grupy [1]. Częstość występowania AZS udorosłych oszacowano na 2,1–4,9% [2]. Wwieku dorosłym choroba pojawia się po raz pierwszy u1/4 dorosłych pacjentów chorujących na AZS [3]. Wponad 60% przypadków występuje podwyższone ryzyko rozwoju objawów atopowych ze strony innych narządów. Atopowe zapalenie skóry to pierwszy krok wmarszu atopowym, wktórego przebiegu mogą się rozwinąć: alergia pokarmowa (15%), alergiczny nieżyt nosa (34%) iastma oskrzelowa (20–35%). Bardzo silny iuporczywy świąd, nadwrażliwosć oraz widoczne zmiany zapalne na skórze istygmatyzacja znacznie obniżają jakość życia isą często przyczyną niepokoju, zaburzeń snu, absencji wszkole iwpracy, izolacji społecznej, atakże stanów depresyjnych, chorób psychicznych imyśli samobójczych. Dzieci zAZS są bardziej narażone na otyłość brzuszną inadciśnienie tętnicze [5]. Do chorób skóry związanych zAZS należą: rybia łuska (łac. ichthyosis vulgaris), choroby infekcyjne, takie jak liszajec (łac. impetigo) iwyprysk opryszczkowaty (łac. eczema herpeticum), oraz immunologiczne, takie jak łysienie plackowate (alopecia areata) ibielactwo (vitiligo). Upacjentów zAZS często występuje łupież biały (pityriasis alba) irogowacenie mieszkowe (keratosis pilaris) [6, 7]. Uosób zAZS ociężkim przebiegu wwieku dorosłym może się rozwinąć chłoniak skóry. Ponadto opisano związek AZS zotyłością, zespołem metabolicznym, chorobami sercowo-naczyniowymi iosteoporozą [8, 9]. Leki biologiczne watopowym zapaleniu skóry Nowoczesne leczenie AZS obejmuje dwie grupy produktów leczniczych: przeciwciała monoklonalne działające precyzyjnie, hamujące konkretne cytokiny lub ich receptory, oraz agonistów lub antagonistów małych cząsteczek, których działanie jest szersze. Obecnie wiadomo, że równolegle do defektu wbarierze naskórkowej oraz zaburzeń homeostazy mikrobioty skóry wAZS występuje immunologicznie nieprawidłowa aktywność układu Th2-komórkowego wyrażająca się nadmierną aktywnością takich cytokin, jak IL-4, IL-13, cytokin wydzielanych przez limfocyty Th17, Th22, Th1 oraz cytokin pochodzących bezpośrednio zuszkodzonego naskórka (IL-33, TSLP, IL-25) [10–12]. Zaangażowanie układu Th2-komórkowego wydaje się głównym czynnikiem, niezależnym etnicznie oraz fenotypowo iendotypowo, czyli dotyczącym każdego pacjenta zAZS [13–15]. Dlatego też kierowanie leczenia na zahamowanie układu Th2-komórkowego jest jak najbardziej uzasadnione. W2017 r. Agencja Żywności iLeków (Food and Drug Administration – FDA) iEuropejska Agencja Leków (European Medicines Agency – EMA) wydały zgodę na zarejestrowanie dupilumabu – pierwszego leku biologicznego wAZS do leczenia jego postaci umiarkowanej iciężkiej. Dupilumab Dupilumab to ludzkie przeciwciało monoklonalne IgG4 skierowane przeciwko podjednostce α receptora dla IL-4 (IL-4Rα), dzięki czemu blokuje zarówno IL-4, jak iIL-13. Aktualna rejestracja leku obejmuje leczenie umiarkowanej do ciężkiej postaci AZS upacjentów wwieku od 12 lat. Skuteczność terapii dupilumabem udzieci od 6. roku życia, młodzieży idorosłych Skuteczność ibezpieczeństwo stosowania dupilumabu wmonoterapii lub jednocześnie zaplikowanymi miejscowo glikokortykosteroidami (GKS) udorosłych oceniano wbadaniach fazy IIb zrandomizacją, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo – LIBERTY AD SOLO 1 zudziałem 452 pacjentów, LIBERTY AD SOLO 2 zudziałem 1379 pełnoletnich pacjentów zAZS oraz LIBERTY AD CHRONOS zudziałem 740 pacjentów ztrwającym do 52 tygodni AZS [16–19]. Do badań kwalifikowano chorych zwcześniej niewystarczającą odpowiedzią na leki stosowane miejscowo, zciężkim iumiarkowanym AZS ocenianym na podstawie wyniku ogólnej oceny przez badacza (investigator’s global assessment – IGA) ≥ 3, wskaźnika powierzchni inasilenia wyprysku (ang. eczema area and severity index – EASI) ≥ 16 oraz zajętej powierzchni ciała (body surface area – BSA) ≥ 10%. Dupilumab znacząco zmniejszał obiektywne isubiektywne objawy oraz poprawiał jakość życia pacjentów zumiarkowanym iciężkim AZS. Obserwowano redukcję wyniku wskali SCORAD iEASI-75, zmniejszenie nasilenia świądu, lęku lub depresji izaburzeń snu udorosłych [16–21]. Lek jest podawany podskórnie (s.c.) wdawce pierwszorazowej 600 mg, anastępnie co 2 tygodnie wdawce 300 mg s.c.Wgrupie młodzieży powyżej 12. roku życia zrandomizowano 251 pacjentów wwieku średnio 14,5 ±1,7 roku. Wwiększości mieli oni inne towarzyszące choroby alergiczne, takie jak astma, alergia pokarmowa, alergiczny nieżyt nosa. Dupilumab znacząco zmniejszył objawy przedmiotowe ipodmiotowe oraz poprawił jakość życia młodzieży zumiarkowaną do ciężkiej postaci AZS przy akceptowalnym profilu bezpieczeństwa. Skuteczność leku wprzypadku podawania co 2 tygodnie była zdecydowanie lepsza niż wprzypadku podawania co 4 tygodnie [22]. Wyniki uzyskano ioceniano po 16 tygodniach trwania leczenia. Lek podawano podskórnie wdawce 200 mg dzieciom omasie ciała < 60 kg lub 300 mg omasie ciała 60 kg co 2 tygodnie lub 300 mg co 4 tygodnie. Działania niepożądane podczas terapii dupilumabem udzieci od 6. roku życia, młodzieży idorosłych Najczęstszym działaniem niepożądanym, obserwowanym u22,1% dorosłych pacjentów leczonych dupilumabem wbadaniach klinicznych jest zapalenie spojówek izapalenie powiek [30, 31]. Powikłanie to wobserwacjach dotyczących stosowania leku poza badaniami klinicznymi występuje u38,2% pacjentów [26]. Sugerowanym leczeniem są stosowanie sztucznych łez, krople zmGKS (fluorometolon 0,1%), miejscowe inhibitory kalcyneuryny (mIK) aplikowane na powieki wumiarkowanych przypadkach oraz krople do oczu lub maści zawierające cyklosporynę lub takrolimus wciężkich postaciach [31, 32]. Większość przypadków zapalenia spojówek ma charakter przejściowy imożna je zpowodzeniem leczyć, kontynuując terapię dupilumabem [29]. Wskaźniki infekcji udorosłych stosujących dupilumab iplacebo okazały się podobne. Dupilumab nie zwiększał ryzyka infekcji, zapalenia nosogardzieli izakażenia górnych dróg oddechowych, aogólnoustrojowe stosowanie leków przeciwinfekcyjnych było mniejsze wgrupie leczonej dupilumabem. Wśród pacjentów stosujących dupilumab obserwowano mniej poważnych lub ciężkich zakażeń bakteryjnych iinnych nieopryszczkowych zakażeń skóry [33]. Spośród działań niepożądanych przy długotrwałym stosowaniu dupilumabu stwierdzono pojawianie się paradoksalnego rumienia twarzy, dekoltu iszyi, zwykle po 10–39 tygodniach [34, 35]. Wgrupie młodzieży powyżej 12. roku życia leczonej dupilumabem obserwowano większy odsetek zapalenia spojówek iodczynów wmiejscu podania leku oraz niższe wskaźniki nieopryszczkowych infekcji skóry [21]. Udzieci zciężkim AZS wwieku 6–11 lat leczonych dupilumabem częściej występowały zapalenie spojówek oraz reakcje wmiejscu wstrzyknięcia niż wgrupie przyjmującej placebo [23]. Konieczne są dalsze badania wgrupie pediatrycznej. Badania laboratoryjne, monitorowanie wtrakcie terapii dupilumabem Jak wynika zoceny rezultatów dostępnych badań klinicznych prowadzonych udorosłych, wtrakcie terapii dupilumabem nie ma potrzeby monitorowania laboratoryjnego [36]. Jednak przed terapią ipodczas leczenia dupilumabem (po 16 tygodniach ipotem co 3 miesiące) sugeruje się wykonywanie badań podstawowych (morfologia krwi zrozmazem, AspAT, AlAT, kreatynina, mocznik, CRP). Przed rozpoczęciem terapii dodatkowo zaleca się przeprowadzenie próby ciążowej ukobiet wwieku rozrodczym, badania elektrokardiograficznego (EKG) oraz rentgenograficznego (RTG) klatki piersiowej (tab. 1).Dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa udzieci imłodzieży są ograniczone czasowo, aliczebność grupy pediatrycznej wskazuje na potrzebę poszerzenia badań wtych grupach wiekowych.Bezpieczeństwo długoterminowej terapii dupilumabem udzieci od 6. roku życia, młodzieży idorosłychDługoterminowe bezpieczeństwo do 3 lat stosowania dupilumabu zostało określone dla dorosłych [37, 38]. Udzieci wwieku 12–17 lat dane dotyczące bezpieczeństwa obejmują czas do 52 tygodni leczenia dupilumabem [39]. Zarówno wtej grupie, jak iwgrupie 6–11 lat brakuje obecnie wyników badań trwających powyżej roku [23, 39]. Dupilumab wpołączeniu zinnymi lekami stosowanymi watopowym zapaleniu skóry Dupilumab powinien być łączony zcodziennym stosowaniem emolientów iwrazie potrzeby miejscowych leków przeciwzapalnych [40]. Rekomendacja Stosowanie dupilumabu zaleca się pacjentom od 12. roku życia zumiarkowanym iciężkim AZS (EASI ≥ 16, SCORAD ≥ 25), którzy nie reagują na leczenie miejscowe. Czas terapii zależy od ustępowania choroby idecyzji lekarza leczącego. Dupilumab może być samodzielnie aplikowany podskórnie przez pacjenta lub jego opiekunów wwarunkach domowych (tab. 2). Wprzypadku braku poprawy po 16 tygodniach stosowania dupilumabu (ocenianej jako nieuzyskanie co najmniej 50% redukcji wskaźnika EASI) należy przerwać leczenie tym lekiem. Inne leki biologiczne – przeciwciała monoklonalne wterapii atopowego zapalenia skóry Aktualnie trwają badania kliniczne zrandomizacją prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, które oceniają skuteczność ibezpieczeństwo innych leków biologicznych udorosłych pacjentów zumiarkowanym iciężkim AZS. Dostępne są wyniki badań dla przeciwciał monoklonalnych, takich jak lebrikizumab (anty-IL-13), tralokinumab, nemolizumab (anty-IL-31Rα), fezakinumab (anty-IL22), etokimab (anty-IL-33) itezepelumab (anty-TSLP). Lebrikizumab Lebrikizumab to przeciwciało monoklonalne wiążące IL-13. Do badania klinicznego fazy II zrandomizacją kontrolowanego placebo włączono 209 dorosłych pacjentów zciężkim iumiarkowanym AZS, uktórych mGKS okazały się nieskuteczne. Skuteczność ibezpieczeństwo leku oceniono po 12 tygodniach. Dawkę 125 mg lebrikizumabu podawano pacjentom co 4 tygodnie podskórnie ijednocześnie dozwolone było stosowanie mGKS. Lebrikizumab pozwalał na uzyskanie znaczącej poprawy klinicznej ibył dobrze tolerowany [41]. Tralokinumab Tralokinumab to przeciwciało monoklonalne wiążące IL-13. Wyniki badania klinicznego fazy IIb opublikowano w2019 r. Badaniem objęto 204 dorosłych chorych zumiarkowanym iciężkim AZS. Lek stosowano wskojarzeniu zmGKS. Wyniki podsumowane po 12 tygodniach terapii wskazały, że leczenie tralokinumabem było związane zwczesną itrwałą poprawą objawów AZS przy akceptowalnym profilu bezpieczeństwa itolerancji leku [42]. Nemolizumab Ze względu na patogenezę świądu wAZS nemolizumab, przeciwciało skierowane przeciwko receptorowi IL-31, dawał nadzieję na poprawę wzakresie tego uporczywego objawu.Wbadaniu fazy II obejmującym 264 dorosłych pacjentów zciężkim iumiarkowanym AZS, które nie poddawało się leczeniu mGKS, po 12 tygodniach terapii nemolizumabem wykazano znaczące złagodzenie świądu. Ograniczona liczba włączonych do badania pacjentów oraz krótki czas oceny (12 tygodni na etapie podsumowania wyników) nie pozwoliły jednak autorom wnioskować na temat działań niepożądanych [43]. Kolejne badanie fazy IIb znemolizumabem wdawce 10 mg, 30 mg i90 mg podawanym podskórnie co 4 tygodnie 226 pacjentom podsumowano po 24 tygodniach leczenia. Nemolizumab powodował szybką itrwałą poprawę skórnych objawów zapalnych iświądu zmaksymalną skutecznością obserwowaną przy dawce 30 mg. Profil bezpieczeństwa nemolizumabu oceniono jako akceptowalny [44]. Lek ten poddano też długoterminowej ocenie wśród 264 pacjentów zumiarkowanym iciężkim AZS. Nemolizumab stosowany przez 64 tygodnie okazał się skuteczny ibył dobrze tolerowany. Obserwowano podobne odpowiedzi wzakresie poprawy EASI-75 wgrupie leczonej iplacebo, niemniej znacząco zmniejszył się świąd uchorych, którym podawano lek [45]. Fezakinumab Fezakinumab, przeciwciało przeciw IL-22, oceniano wbadaniu klinicznym fazy IIa u60 pacjentów zumiarkowanym iciężkim AZS niekontrolowanym mGKS. Badanie trwało 20 tygodni, awyniki podsumowano w12. tygodniu. Fezakinumab był dobrze tolerowany, dawał długotrwałą poprawą kliniczną po ostatnim podaniu [46]. Etokimab Etokimab to przeciwciało monoklonalne IgG1 anty-IL-33. Badanie fazy IIa objęło 12 dorosłych pacjentów zAZS wpostaci od umiarkowanej do ciężkiej. Pacjenci otrzymali jednorazowo etokimab. Obserwowano szybką itrwałą poprawę kliniczną, przy czym 83% chorych osiągnęło EASI50, a33% EASI75, ze zmniejszeniem liczby eozynofilów we krwi obwodowej w29. dniu po podaniu leku. Wyniki te potwierdzają rolę IL-33 wmodulowaniu kaskady zapalnej wskórze atopowej ipotwierdzają jej terapeutyczny potencjał wleczeniu AZS [47]. Tezepelumab Tezepelumab to przeciwciało monoklonalne przeciwko limfopoetynie zrębu grasiczego (anti-TSLP). Ze względu na rolę TSLP wpatogenezie AZS cytokina ta, wywodząca się zuszkodzonych keratynocytów, budzi duże nadzieje jako cel terapeutyczny. Wyniki badania fazy IIa obejmującego 113 pacjentów zumiarkowanym iciężkim AZS, którzy jednocześnie zlekiem badanym stosowali mGKS, podsumowano w12. i16. tygodniu trwania leczenia dawką 280 mg podawaną podskórnie co 2 tygodnie. EASI50 osiągnęło więcej pacjentów leczonych tezepelumabem niż placebo, jednak nie były to różnice statystycznie istotne, choć obserwowano wzrost odsetka odpowiadających w16. tygodniu obserwacji [48]. Antagoniści cząsteczki OX40 OX40 to receptor kostymulujący na aktywowanych limfocytach T (CD4). Wpełni ludzkie przeciwciało monoklonalne anty-OX40 badano pod nazwą KHK4083 oraz GBR830.Wbadaniu fazy Ioceniano farmakokinetykę iimmunogenność KHK4083 u22 japońskich pacjentów zumiarkowanym iciężkim AZS. Lek podawano wdawce 10 mg/kg m.c. dożylnie wdniach 1., 15. i29., achorych obserwowano do dnia 155. Wielokrotny wlew dożylny KHK4083 miał akceptowalny profil bezpieczeństwa. Po zakończeniu leczenia KHK4083 stwierdzono utrzymującą się poprawę objawów AZS [49]. Zastanawiające jest, czy wyniki te można ekstrapolować na populację europejską wobliczu hipotez lub teorii zróżnicowania endotypów AZS także wkontekście etnicznym. GBR830 oceniano też wśród pacjentów amerykańskich zumiarkowanym iciężkim AZS wbadaniu fazy IIa, do którego włączono 64 osoby. Lek wdniu 1. i29. otrzymało ponad 40 pacjentów, aw40 przypadkach jego działanie oceniono wpreparatach histopatologicznych. Dwie dawki GBR830 podane wodstępie 4 tygodni były dobrze tolerowane iindukowały ustępowanie zmian tkankowych iklinicznych do dnia 71., co potwierdza potencjał terapeutyczny tego leku [50]. Wyniki badań zwyżej opisanymi przeciwciałami monoklonalnymi dotyczą fazy II uosób dorosłych. Wyraźnym ograniczeniem jest mała liczebność badanych grup. Niebawem można się spodziewać wyników fazy III tych badań. Agoniści iantagoniści małych cząsteczek Inhibitory JAK-STAT to grupa leków intensywnie badanych wAZS wostatnich latach. Działają one mniej wybiórczo niż przeciwciała monoklonalne. Blokują aktywację kinaz janusowych, przemieszczanie sygnału do jądra komórkowego, atakże transkrypcję wielu cytokin prozapalnych. Wyniki dotychczasowych badań są obiecujące. Leki te stosuje się głównie doustnie lub miejscowo. Abrocytynib Abrocytynib to selektywny inhibitor JAK1. Badanie fazy IIb, zrandomizacją, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo (RDBPC) przeprowadzono wśród 267 dorosłych pacjentów zumiarkowanym iciężkim AZS zniewystarczającą odpowiedzią lub przeciwwskazaniem do leczenia miejscowego. Wyniki podsumowane po 12 tygodniach leczenia wykazały, że abrocytynib podawany doustnie raz dziennie był skuteczny idobrze tolerowany wkrótkotrwałym stosowaniu udorosłych zumiarkowanym do ciężkiego AZS. Konieczne były jednak dodatkowe badania, aby ocenić długoterminową skuteczność ibezpieczeństwo leku [51]. Wtym roku opublikowano wyniki badania fazy III JADE [52]. Trzystu osiemdziesięciu siedmiu pacjentów od 12. roku życia zumiarkowanym iciężkim AZS stosowało lek wdawce 100 mg lub 200 mg. Badanie trwa nadal, ale wyniki podsumowane już po 12 tygodniach terapii wykazały efekt kliniczny EASI75 przy obu dawkach leku. Monoterapia doustnym abrocytynibem raz na dobę była skuteczna idobrze tolerowana umłodzieży idorosłych zumiarkowanym do ciężkiego AZS [52]. Baricytynib Baricytynib jest selektywnym inhibitorem JAK1 iJAK2. Badanie fazy II RDBPC przeprowadzono u124 dorosłych pacjentów zumiarkowanym iciężkim AZS. Lek wdawce 4 mg i2 mg stosowano doustnie zmożliwością jednoczesnego aplikowania mGKS. Po 16 tygodniach badania osiągnięto znaczne zmniejszenie nasilenia objawów klinicznych ipoprawę jakości życia. Warto zauważyć, że poprawę wzakresie objawów klinicznych, wtym redukcję świądu, stwierdzono już w1. tygodniu leczenia upacjentów przyjmujących lek wdawce 4 mg. Nie obserwowano poważnych zdarzeń niepożądanych [53]. Wyniki badania fazy III opublikowano wbieżącym roku. Wramieniu BREEZE-AD1 wzięło udział 624 pacjentów, awBREEZE-AD2 615 pacjentów zumiarkowanym iciężkim przebiegiem AZS. Wyniki zebrano po 16 tygodniach terapii baricytynibem wdawce 1 mg, 2 mg i4 mg. Lek poprawił kliniczne objawy przedmiotowe ipodmiotowe upacjentów zumiarkowanym iciężkim AZS ipowodował szybkie zmniejszenie świądu. Profil bezpieczeństwa był zgodny zwcześniejszymi wynikami badań klinicznych baricytynibu wAZS. Badanie trwa inależy spodziewać się nowych podsumowań wyników wniedługim czasie [54]. Upadacytynib Upadacytynib to selektywny inhibitor JAK1. Wyniki badania fazy IIb zaplanowanego na 88 tygodni upacjentów dorosłych zumiarkowanym iciężkim AZS potwierdziły znaczący wpływ leku na redukcję świądu od 2. dnia terapii [55]. Równoległe badanie zudziałem 167 pacjentów dorosłych zumiarkowanym iciężkim AZS wykazało skuteczność leku ocenianą przy użyciu skal EASI iNRS (skala nasilenia świądu), IGA we wszystkich stosowanych dawkach, tj. 7,5 mg, 15 mg i30 mg po 16 tygodniach terapii. Wprzypadku upadacytynibu obserwowano zależność dawka–odpowiedź: dawka 30 mg raz na dobę przyniosła największe korzyści kliniczne. Nie stwierdzono toksyczności ograniczającej dawkę [56]. Tofacytynib Tofacytynib to nieselektywny inhibitor JAK1/3. Podawano go doustnie 6 pacjentom zumiarkowanym iciężkim AZS iobserwowano redukcję objawów mierzonych skalą SCORAD bez działań niepożądanych do 29 tygodni leczenia, stosowano go też miejscowo wformie 2% maści [57, 58]. Do badania fazy IIa włączono 69 pacjentów złagodnym iumiarkowanym AZS. Wyniki po 4 tygodniach terapii miejscowej wykazały znacznie większą skuteczność kliniczną leku niż placebo zwczesnym początkiem działania (poprawa wzakresie świądu już po 2 dniach terapii) [58]. Ruksolitynib (RUX) Skuteczność ibezpieczeństwo kremu zruksolitynibem (selektywnym inhibitorem JAK1 iJAK2) wstężeniach od 0,15% do 1,5% oceniano wkontrolowanych badaniach klinicznych fazy II zrandomizacją wśród 307 pacjentów dorosłych złagodnym iumiarkowanym AZS. Obserwowano szybkie ustępowanie świądu wczasie 36 godzin leczenia ipoprawę jakości życia przy dobrej tolerancji leku [59]. Delgocytynib Delgocytynib to inhibitor JAK1/2/3 iTYK2. Dostępne są wyniki badania fazy III prowadzonego u158 japońskich pacjentów od 16. roku życia zumiarkowanym iciężkim AZS, uktórych 0,5% delgocytynib wmaści stosowany przez 28 tygodni był skuteczny idobrze tolerowany [60]. We wcześniejszym badaniu fazy II wśród 327 pacjentów dorosłych zumiarkowanym iciężkim AZS sprawdzano lek wstężeniach 0,25%, 0,5%, 1%, 3% wmaści stosowanej 2 razy dziennie. Wyniki wykazały znaczącą iszybką poprawę objawów klinicznych obiektywnych inasilenia świądu zkorzystnym profilem bezpieczeństwa [61]. Podobnie wbadaniu fazy II prowadzonym u103 dzieci wwieku 2–15 lat zzastosowaniem delgocytynibu wstężeniu 0,25% i0,5% 2 razy dziennie wykazano poprawę objawów przedmiotowych ipodmiotowych oraz dobrą tolerancję leku [62]. Cerdulatynib igusacytynib Cerdulatynib – selektywny inhibitor JAK iSYK (spleen tyrosine kinase), jest obecnie wtrakcie fazy II badań klinicznych zzastosowaniem 0,4% żelu, które wykazują redukcję objawów klinicznych mierzonych przy użyciu skali EASI [63].Gusacytynib to kolejny inhibitor kinaz JAK/SYK wfazie Ib badania klinicznego zrandomizacją. Stosowany był doustnie wdawce 20 mg, 40 mg i80 mg vs placebo przez 4 tygodnie u36 pacjentów zumiarkowanym iciężkim AZS. Wyniki po 4 tygodniach leczenia wykazały dużą skuteczność oraz szybki początek działania [64]. Podsumowanie Przedstawione wyniki badań nowych przeciwciał monoklonalnych idrobnych cząsteczek wydają się obiecujące, ale brakuje jeszcze długoterminowych badań dotyczących bezpieczeństwa iskuteczności potwierdzonej wwiększych grupach pacjentów. Ze względu na złożoną etiopatogenezę AZS, różnice endotypowe ifenotypowe budująca jest perspektywa posiadania wnieodległej przyszłości wterapeutycznym portfolio nowoczesnych leków do stosowania miejscowego, doustnego iparenteralnego zarówno dla grupy pediatrycznej, jak iosób dorosłych. Obecnie upacjentów od 12. roku życia zumiarkowanym iciężkim AZS, którzy nie reagują na leczenie miejscowe, zaleca się stosowanie dupilumabu. Leczenie powinno być podejmowane przez lekarzy zdoświadczeniem wdiagnozowaniu ileczeniu AZS. Konflikt interesów Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów. 1. Bylund S, von Kobyletzki LB, Svalstedt M, Svensson Å. Prevalence and incidence of atopic dermatitis: asystematic review. Acta Derm Venereol 2020; 100: adv00160. 2. Barbarot S, Auziere S, Gadkari A, et al. Epidemiology of atopic dermatitis in adults: results from an international survey. Allergy 2018; 73: 1284-93. 3. Vakharia PP, Silverberg JI. Adult-onset atopic dermatitis: characteristics and management. Am J Clin Dermatol 2019; 20: 771-9. 4. Czarnowicki T, Krueger JG,Guttman-Yassky E. Novel concepts of prevention and treatment of atopic dermatitis through barrier and immune manipulations with implications for the atopic march. J Allergy Clin Immunol 2017; 139: 1723-34. 5. Silverberg JI, Becker L, Kwasny M, et al. Centralobesityandhigh blood pressure in pediatric patientswith atopic dermatitis. JAMA Dermatol 2015; 151: 144-52. 6. Sun D,Ong PY. Infectious complications inatopic dermatitis. Immunol Allergy Clin North Am2017; 37: 75-93. 7. Fenner J,Silverberg NB. Skin diseases associated withatopic dermatitis. Clin Dermatol 2018; 36: 631-40. 8. Paller A,Jaworski JC, Simpson EL, et al. Majorcomorbiditiesofatopic dermatitis: beyond allergic disorders. Am J Clin Dermatol 2018; 19: 821-38. 9. Silverberg JI, Simpson EL. Association between severe eczema in children and multiple comorbid conditions and increased healthcare utilization. Pediatr Allergy Immunol 2013; 24: 476-86. 10. Paller AS, Kong HH, Seed P, et al. The microbiome in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2019; 143: 26-35. 11. Palmer CN, Irvine AD, Terron-Kwiatkowski A. Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are amajor predisposing factor for atopic dermatitis. Nat Genet 2006; 38: 441-6. 12. Weidinger S, Beck LA, Bieber T, et al. Atopic dermatitis. Nat Rev Dis Primers 2018; 4: 1. 13. NodaS, Suárez-Fariñas M, Ungar B. The Asianatopic dermatitisphenotype combines features ofatopic dermatitisand psoriasis with increased Th17 polarization. J Allergy Clin Immunol 2015; 136: 1254-64. 14. Brunner PM, Israel A, Zhang N, et al. Early-onset pediatric atopic dermatitis is characterized by Th2, Th22, Th17-centered inflammation and lipid alterations. J Allergy Clin Immunol 2018; 141: 2094-106. 15. Czarnowicki T, He H, Krueger JG, Guttman-Yassky E. Atopic dermatitis endotypes and implications for targeted therapeutics. J Allergy Clin Immunol 2019; 143: 1-11. 16. Beck LA, Thaci D, Hamilton JD, et al. Dupilumab treatment in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis. N Engl J Med 2014; 371: 130-9. 17. Thaci D, Simpson EL, Beck LA, et al. Efficacy and safety of dupilumab in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis inadequately controlled by topical treatments: arandomised, placebo-controlled, dose-ranging phase 2b trial. Lancet 2016; 387: 40-52. 18. Thaçi D, Simpson EL, Deleuran M, et al. Efficacy and safety of dupilumab monotherapy in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis: apooled analysis of two phase 3 randomized trials (LIBERTY AD SOLO 1 and LIBERTY AD SOLO 2). J Dermatol Sci 2019; 94: 266-75. 19. Blauvelt A, de Bruin-Weller M, Gooderham M, et al. Long-term management of moderate-to-severe atopic dermatitis with dupilumab and concomitant topical corticosteroids (LIBERTY AD CHRONOS): a1-year, randomised, double-blinded, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2017; 389: 2287-303. 20. Simpson EL, Akinlade B, Ardeleanu M. Two phase 3 trials of dupilumab versus placebo in atopic dermatitis. N Engl J Med 2017; 376: 1090-1. 21. Barbarot S, Wollenberg A, Silverberg JI, et al. Dupilumab provides rapid and sustained improvement in SCORAD outcomes in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis: combined results of four randomized phase 3 trials. J Dermatolog Treat 2020; doi: 10.1080/09546634.2020.1750550. 22. Simpson EL, Paller AS, Siegfried EC, et al. Efficacy and safety of dupilumab in adolescents with uncontrolled moderate to severe atopic dermatitis: aphase 3 randomized clinical trial. JAMA Dermatol 2019; 156: 44-56. 23. Paller AS, Siegfried EC, Thaçi D, et al. Efficacy and safety of dupilumab with concomitant topical corticosteroids in children 6 to 11 years old with severe atopic dermatitis: arandomized, double-blinded, placebo-controlled phase 3 trial. J Am Acad Dermatol 2020; 83: 1282-93. 24. Ariëns LFM, van der Schaft J, Bakker DS, et al. Dupilumab is very effective in alarge cohort of difficult-to-treat adult atopic dermatitis patients: first clinical and biomarker results from the BioDay registry. Allergy 2020; 75: 116-26. 25. Jang DH, Heo SJ, Jung HJ, et al. Retrospective study of dupilumab treatment for moderate to severe atopic dermatitis in Korea: efficacy and safety of dupilumab in real-world practice. J Clin Med 2020; 9: 1982. 26. Fargnoli MC, Esposito M, Ferrucci S, et al. Real-life experience on effectiveness and safety of dupilumab in adult patients with moderate-to-severe atopic dermatitis. J Dermatol Treat 2019; doi: 10.1080/09546634.2019.1682503. 27. Abraham S, Haufe E, Harder I, et al. Implementation of dupilumab in routine care of atopic eczema: results from the German national registry TREATgermany. Br J Dermatol 2020; 183: 382-4. 28. Faiz S, Giovannelli J, Podevin C, et al. Effectiveness and safety of dupilumab for the treatment of atopic dermatitis in areal-life French multicenter adult cohort. J Am Acad Dermatol 2019; 81: 143-51. 29. de Wijs LEM, Bosma AL, Erler NS, et al. Effectiveness of dupilumab treatment in 95 patients with atopic dermatitis: daily practice data. J Dermatol 2020; 182: 418-26. 30. Akinlade B, Guttman-Yassky E, de Bruin-Weller M, et al. Conjunctivitis in dupilumab clinical trials. Br J Dermatol 2019; 181: 459-73. 31. Wollenberg A, Ariens L, Thurau S, et al. Conjunctivitis occurring in atopic dermatitis patients treated with dupilumab-clinical characteristics and treatment. J Allergy Clin Immunol Pract 2018; 6: 1778-80e1771. 32. Thyssen JP, de Bruin-Weller MS, Paller AS, et al. Conjunctivitis in atopic dermatitis patients with and without dupilumab therapy – international eczema council survey and opinion. J Eur Acad Dermatol Venereol 2019; 33: 1224-31. 33. Eichenfield LF, Bieber T, Beck LA, et al. Infections in dupilumab clinical trials in atopic dermatitis: acomprehensive pooled analysis. Am J Clin Dermatol 2019; 20: 443-56. 34. de Wijs LEM, Nguyen NT, Kunkeler ACM, et al. Clinical and histopathological characterization of paradoxical head and neck erythema in patients with atopic dermatitis treated with dupilumab: acase series. Br J Dermatol 2020; 183: 745-9. 35. Soria A, Du-Thanh A, Seneschal J, et al.;GREAT Research Group. Development or exacerbation of head and neck dermatitis in patients treated for atopic dermatitis with dupilumab. JAMA Dermatol 2019; 155: 1312-5. 36. Wollenberg A, Beck LA, Blauvelt A, et al. Laboratory safety of dupilumab in moderate-to-severe atopic dermatitis: results from three phase III trials (LIBERTY AD SOLO 1, LIBERTY AD SOLO 2, LIBERTY AD CHRONOS). Assessing the need for routine safety testing for patients being treated with dupilumab for moderate-to-severe atopic dermatitis. J Dermatol 2020; 182: e186-209. 37. Beck LA, Thaçi D, Deleuran M, et al. Dupilumab provides favorable safety and sustained efficacy for up to 3 years in an open-label study of adults with moderate-to-severe atopic dermatitis. Am J Clin Dermatol 2020; 21: 567-77. 38. Deleuran M, Thaçi D, Beck LA, et al. Dupilumab shows long-term safety and efficacy in patients with moderate to severe atopic dermatitis enrolled in aphase 3 open-label extension study. J Am Acad Dermatol 2020; 82: 377-88. 39. Cork MJ, Thaçi D, Eichenfield LF, et al. Dupilumab in adolescents with uncontrolled moderate-to-severe atopic dermatitis: results from aphase IIa open-label trial and subsequent phase III open-label extension. Br J Dermatol 2020; 182: 85-96. 40. de Bruin-Weller M, Thaçi D, Smith C, et al. Dupilumab with concomitant topical corticosteroid treatment in adults with atopic dermatitis with an inadequate response or intolerance to ciclosporin Aor when this treatment is medically inadvisable: aplacebo-controlled, randomized phase III clinical trial (LIBERTY AD CAFÉ). Br J Dermatol 2018; 178: 1083-101. 41. Simpson EL, Flohr C, Eichenfield LF, et al. Efficacy and safety of lebrikizumab (an anti-IL-13 monoclonal antibody) in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis inadequately controlled by topical corticosteroids: arandomized, placebo-controlled phase II trial (TREBLE). J Am Acad Dermatol 2018; 78: 863-71e811. 42. Wollenberg A, Howell MD, Guttman-Yassky E, et al. Treatment of atopic dermatitis with tralokinumab, an anti-IL-13 mAb. J Allergy Clin Immunol 2019; 143: 135-41. 43. Ruzicka T, Hanifin JM, Furue M, et al. Anti-interleukin-31 receptor Aantibody for atopic dermatitis. N Engl J Med 2017; 376: 826-35. 44. Silverberg JI, Pinter A, Pulka G, et al. Phase 2B randomized study of nemolizumab in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis and severe pruritus. J Allergy Clin Immunol 2020; 145: 173-82. 45. Kabashima K, Furue M, Hanifin JM, et al. Nemolizumab in patients with moderate-to-severe atopic dermatitis: randomized, phase II, long-term extension study. J Allergy Clin Immunol 2018; 142: 1121-30e7. 46. Guttman-Yassky E, Brunner PM, Neumann AU, et al. Efficacy and safety of fezakinumab (an IL-22 monoclonal antibody) in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis inadequately controlled by conventional treatments: arandomized, double-blind, phase 2a trial. J Am Acad Dermatol 2018; 78: 872-81. 47. Chen YL, Gutowska-Owsiak D, Hardman CS, et al. Proof-of-concept clinical trial of etokimab shows akey role for IL-33 in atopic dermatitis pathogenesis. Sci Transl Med 2019; 11: eaax2945. 48. Simpson EL, Parnes JR, She D, et al. Tezepelumab, an anti-thymic stromal lymphopoietin monoclonal antibody, in the treatment of moderate to severe atopic dermatitis: arandomized phase 2a clinical trial. J Am Acad Dermatol 2019; 80: 1013-21. 49. Nakagawa H, Iizuka H, Nemoto O, et al. Safety, tolerability and efficacy of repeated intravenous infusions of KHK4083, afully human anti-OX40 monoclonal antibody, in Japanese patients with moderate to severe atopic dermatitis. J Dermatol Sci 2020; 99: 82-9. 50. Guttman-Yassky E, Pavel AB, Zhou L, et al. GBR 830, an anti-OX40, improves skin gene signatures and clinical scores in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2019; 144: 482-93. 51. Gooderham MJ, Forman SB, BissonnetteR, et al. Efficacy and safety of oral janus kinase 1 inhibitor abrocitinib for patients with atopic dermatitis: aphase 2 randomized clinical trial. JAMA Dermatol 2019; 155: 1371-9. 52. Simpson EL, Sinclair R, Forman S, et al. Efficacy and safety of abrocitinib in adults and adolescents with moderate-to-severe atopic dermatitis (JADE MONO-1): amulticentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2020; 396: 255-66. 53. Guttman-Yassky E, Silverberg JI, Nemoto O, et al. Baricitinib in adult patients with moderate-to-severe atopic dermatitis: aphase 2 parallel, double-blinded, randomized placebo-controlled multiple-dose study. J Am Acad Dermatol 2019; 80: 913-21.e9. 54. Simpson EL, Lacour JP, Spelman L, et al. Baricitinib in patients with moderate-to-severe atopic dermatitis and inadequate response to topical corticosteroids: results from two randomized monotherapy phase III trials. Br J Dermatol 2020; 183: 242-55. 55. Beck L, Hong C, Hu X, et al. Upadacitinib effect on pruritus in moderate-to-severe atopic dermatitis: from aphase 2b randomized, placebo-controlled trial. Ann Allergy Asth Immunol 2018; 121: S21. 56. Guttman-Yassky E, Thaçi D, Pangan AL, et al. Upadacitinib in adults with moderate to severe atopic dermatitis: 16-week results from arandomized, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2020; 145: 877-84. 57. Levy LL, Urban J, King BA. Treatment of recalcitrant atopic dermatitis with the oral Janus kinase inhibitor tofacitinib citrate. J Am Acad Dermatol 2015; 73: 395-9. 58. Bissonnette R, Papp KA, Poulin Y, et al. Topical tofacitinib for atopic dermatitis: aphase IIa randomized trial. Br J Dermatol 2016; 175: 902-11. 59. Kim BS, Sun K, Papp K, et al. Effects of ruxolitinib cream on pruritus and quality of life in atopic dermatitis: results from aphase 2, randomized, dose-ranging, vehicle- and active-controlled study. J Am Acad Dermatol 2020; 82: 1305-13. 60. Nakagawa H, Nemoto O, Igarashi A, et al. Delgocitinib ointment, atopical Janus kinase inhibitor, in adult patients with moderate to severe atopic dermatitis: aphase 3, randomized, double-blind, vehicle-controlled study and an open-label, long-term extension study. J Am Acad Dermatol 2020; 82: 823-31. 61. Nakagawa H, Nemoto O,Igarashi A, Nagata T.Efficacy and safety of topical JTE-052, aJanus kinase inhibitor, in Japanese adult patients with moderate-to-severe atopic dermatitis: aphase II, multicentre, randomized, vehicle-controlled clinical study. Br J Dermatol 2018; 178: 424-32. 62. Nakagawa H,Nemoto O,Igarashi A, et al. Phase 2 clinical study of delgocitinib ointment in pediatric patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2019; 144: 1575-83. 63. Piscitelli S, Lee J, McHale K, et al. Cerdulatinib (DMVT-502), anovel, topical dual Janus kinase/spleen tyrosine kinase inhibitor, improves the cellular and molecular cutaneous signature in patients with atopic dermatitis. Exp Dermatol 2018; 27: S2. 64. Bissonnette R, Maari C, Forman S, et al. The oral Janus kinase/spleen tyrosine kinase inhibitor ASN 002 demonstrates efficacy and improves associated systemic inflammation in patients with moderate‐to‐severe atopic dermatitis: results from arandomized double‐blind placebo‐controlled study. Br J Dermatol 2019; 181: 733-42. Copyright: © Polish Society of Allergology This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-Noncommercial-No Derivatives 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0). License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license. |
